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根據(jù)IARC 2022年全球癌癥負擔(dān)數(shù)據(jù)，全球卵巢癌年新發(fā)32.4萬例，死亡20.7萬例，在女性罹患癌種中均排名第八。根據(jù)國家癌癥中心的數(shù)據(jù)，我國卵巢癌年新發(fā)6.1萬例，死亡3.3萬例，在女性罹患癌種中均排名第九^[1]。卵巢癌的病死率位于女性生殖道惡性腫瘤之首，就診時70%的患者已處于晚期，迄今晚期卵巢癌的5年生存率仍在30%~40%。由于不同組織學(xué)亞型卵巢癌的分子生物學(xué)機制和預(yù)后各不相同，需進行的檢測和治療方法亦應(yīng)有所區(qū)別。

卵巢癌的主要組織學(xué)亞型及其所占比例如下：高級別漿液性癌（highgrade serous carcinoma，HGSC）占 70%~80%，子宮內(nèi)膜樣癌（endometrioid carcinoma，EC）占 10%，透明細胞癌（clear cell carcinoma，CCC）占10%，黏液性癌（mucinous carcinoma，MC）占 3%，低級別漿液性癌（lowgrade serous carcinoma，LGSC）<5%，不同組織學(xué)亞型具有不同基因突變特征^[2-4]。

卵巢癌常見病理亞型和相應(yīng)基因改變

卵巢癌分子病理檢測的臨床意義主要包括：評估患者及其家族成員遺傳相關(guān)腫瘤的發(fā)病風(fēng)險、篩選靶向治療和免疫治療的獲益人群以及判斷預(yù)后3個方面。

遺傳風(fēng)險評估

10%~15%的卵巢癌患者與遺傳性腫瘤綜合征相關(guān)，其中最常見的是遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）和Lynch綜合征（Lynch syndrome，LS），占遺傳性卵巢癌的90%。HBOC主要與乳腺癌易感基因BRCA1/2胚系突變有關(guān)；而LS主要與錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PSM2）以及EPCAM基因胚系突變有關(guān)^[5]。

研究表明腫瘤相關(guān)基因的胚系突變攜帶者發(fā)生相關(guān)癌癥的風(fēng)險明顯高于普通人群。BRCA1/2是抑癌基因，參與DNA的同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR），是該修復(fù)過程中的關(guān)鍵基因。研究顯示，卵巢癌患者中BRCA的突變率為22.3%（BRCA1 17.1%，BRCA2 5.3%），健康人群中BRCA的突變率為0.4%(BRCA1 0.3%，BRCA2 0.1%）^[6]，BRCA1和BRCA2突變攜帶者，到80歲時的累計卵巢癌罹患風(fēng)險分別為44%和17%^[7]。除了BRCA1/2基因外，HRR通路的其他基因如ATM、BRIP1、RAD51C、RAD51D、PALB2等發(fā)生突變后，也可導(dǎo)致卵巢癌發(fā)病風(fēng)險升高。

林奇綜合征（LS）則主要是由DNA錯配修復(fù)基因（MMR）突變導(dǎo)致，患者不僅患卵巢癌的風(fēng)險增加，還易并發(fā)其他多種腫瘤，如結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌等。以卵巢癌為首發(fā)腫瘤的LS患者，并發(fā)另一種腫瘤的中位時間是5.5年，終生并發(fā)另一種腫瘤的風(fēng)險為6% -12% 。此外，PJS綜合征（以特定部位皮膚黏膜色素斑和胃腸道多發(fā)錯構(gòu)瘤息肉為特征的常染色體顯性遺傳?。┗颊呗殉舶┌l(fā)病風(fēng)險率也高達21%。

根據(jù)基因檢測的結(jié)果，可有效預(yù)測疾病的發(fā)病風(fēng)險，同時可以有效采取風(fēng)險管理措施，目前指南共識都有提及根據(jù)檢測結(jié)果進行疾病管理。

遺傳性卵巢癌相關(guān)基因變異及風(fēng)險管理流程

治療方案決策

卵巢癌傳統(tǒng)治療方式是手術(shù)聯(lián)合以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療，初次一線化療的緩解率可達80%以上，但70%的患者會在治療后3年內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后患者的中位總生存期（overall survival，OS）約為2年。隨著分子檢測與靶向治療的進展，卵巢癌的治療模式發(fā)生了重大變革，一線治療形成了“手術(shù)+化療+維持治療”的慢病化全程管理模式。根據(jù)卵巢癌不同組織學(xué)亞型的常見基因突變特征，可以制定個性化靶向治療方案，為卵巢癌患者提供治療策略。

卵巢癌分子病理檢測有助于篩選靶向治療、免疫治療、內(nèi)分泌治療及抗體藥物耦聯(lián)物（antibodydrug conjucate，ADC）治療的可能獲益人群，有助于個體化精準治療方案的選擇。NCCN卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌診療指南推薦新發(fā)卵巢患者檢測BRCA1/2或HRD。胚系和體系BRCA1/2（g&sBRCA）狀態(tài)提示維持治療療效。復(fù)發(fā)患者可檢測HER2、BRCA1/2、HRD、MSI/MMR、TMB、BRAF、FRα(FOLR1)、RET、NTRK等生物標志物[8]。CSCO卵巢癌診療指南對于卵巢癌分期/減瘤術(shù)標本，I級推薦胚系/體細胞BRCA1/2等同源重組修復(fù)通路基因突變檢測^[9]。

目前PARPi治療相關(guān)的分子標志物主要是BRCA1/2突變和HRD。FDA/NMPA已批準多款PARPi用于治療攜帶BRCA1/2胚系突變或BRCA1/2突變（胚系和體細胞突變）或HRD陽性的卵巢癌患者。2022年6月、8月和9月，盧卡帕利、奧拉帕利、尼拉帕利相繼撤回了其用于多線復(fù)發(fā)卵巢治療的適應(yīng)癥，因為長時間的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，在多線復(fù)發(fā)的卵巢癌患者中，PARP抑制劑的應(yīng)用療效并不優(yōu)于化療。NCCN指南仍有推薦，只是證據(jù)等級從2A降至3類。

PARP抑制劑在卵巢癌中的適應(yīng)癥

復(fù)發(fā)患者可檢測HER2、BRCA1/2、HRD、MSI/MMR、TMB、BRAF、KRAS、FRα(FOLR1)、RET、NTRK等生物標志物，進行用藥推薦。針對BRAF V600E突變、RET融合、NTRK融合、錯配修復(fù)蛋白缺陷（dMMR）/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSIH）等少見/罕見變異的靶向治療或免疫治療也可能為攜帶這些變異的晚期復(fù)發(fā)卵巢癌患者帶來生存獲益。

NCCN指南針對復(fù)發(fā)患者的靶向免疫治療推薦^[8]

檢測時機的選擇

基因檢測不僅優(yōu)化了現(xiàn)有治療方案，更推動了卵巢癌治療模式的革命性變革。這種變革體現(xiàn)在三個維度：治療時機的前移、治療強度的個體化調(diào)整、聯(lián)合治療策略的創(chuàng)新?；驒z測的臨床價值能否充分發(fā)揮，很大程度上取決于檢測時機的合理選擇。不同病程階段的檢測目的不同，產(chǎn)生的決策影響也存在顯著差異。

卵巢癌分子病理檢測策略與路徑

針對遺傳高風(fēng)險人群，推薦進行卵巢癌遺傳易感相關(guān)基因胚系突變檢測，同時推薦在胚系突變檢測前后對患者進行遺傳咨詢，遺傳易感基因檢出結(jié)果陽性者建議對其家系進行定點逐級檢測，遺傳易感基因檢出結(jié)果陰性者，必要時進一步行MLPA檢測。

針對新診斷的卵巢癌患者，推薦進行上述遺傳易感基因評估；推薦對所有新確診的晚期卵巢癌患者進行外周血或腫瘤組織BRCA1/2基因檢測和/或HRD狀態(tài)檢測。

針對復(fù)發(fā)患者，推薦對既往未行相關(guān)基因檢測的復(fù)發(fā)患者進行腫瘤組織基因檢測，包括但不限于HER2、BRCA1/2、HRD、MSI/MMR、TMB、BRAF、KRAS、FRα(FOLR1)、RET、NTRK等生物標志物。

總結(jié)

近年來，卵巢癌精準診療領(lǐng)域進展迅速，分子檢測逐步滲入到卵巢癌全流程管理，但同樣的也存在一些問題，分子檢測技術(shù)的準確性和可靠性有待進一步提高，不同的檢測方法、檢測平臺以及檢測實驗室之間可能存在一定的差異，這可能會影響檢測結(jié)果的準確性，此外，分子檢測的成本相對較高，在一定程度上限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，將有助于提高分子檢測在卵巢癌臨床實踐中的應(yīng)用水平，推動卵巢癌診療向更加精準化、個體化的方向發(fā)展。

參考文獻

[1]J Natl Cancer Cent. 2024,4(1):page

[2]CSCO卵巢癌診療指南2024

[3]WHO腫瘤分類第5版：女性生殖系統(tǒng)腫瘤

[4]Am J Pathol. 2016 Apr;186(4):733-47.

[5]DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20240904-00594

[6]Gynecol Oncol. 2018 Oct; 151(1): 145-152.

[7]JAMA. 2017 Jun 20; 317(23): 2402-2416.

[8]NCCN卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌診療指南2025.v2

[9]CSCO卵巢癌診療指南2024

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