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          科研合作

          乳腺癌分子分型新篇章——“三陰性乳腺癌”再分型 ?

          新聞來(lái)源: 發(fā)布時(shí)間:[2025-01-16]


          上一期我們介紹了乳腺癌的分子分型,知道了乳腺癌可分為L(cháng)uminal A型、Luminal B型、HER2陽(yáng)性型、Basal-like型/三陰性型(TNBC)四種分子亞型,并了解針對不同分子亞型患者,采取對應的治療方案可使患者有更好的治療獲益(詳見(jiàn)“乳腺癌分子分型知多少?”)。然而,在臨床治療過(guò)程中,卻存在一部分分子亞型相同的患者而治療效果不同的現象。特別是TNBC乳腺癌患者,由于缺乏明確的治療靶點(diǎn)[雌激素受體陰性(ER-)、孕激素受體陰性(PR-)、人表皮生長(cháng)因子受體2陰性(HER2-)]以及高度異質(zhì)性,使得傳統“一刀切”式的化療方案療效有限,大部分TNBC患者面臨復發(fā)轉移和治療耐藥風(fēng)險[1]。為了打破TNBC難治僵局,實(shí)現TNBC精準治療,TNBC的研究已悄然進(jìn)入了基因分子層面。隨著(zhù)對TNBC生物標志物認識的加深,針對TNBC的分子分型研究已經(jīng)取得了重大進(jìn)展……

           

          一、TNBC分型發(fā)展史


          2011年,Lehmann基于微陣列測序首次將TNBC分為6種分子亞型(TNBC type),即基底細胞樣型1(BL1)、基底細胞樣型2(BL2)、免疫調節型(IM)、間充質(zhì)型(M)、間充質(zhì)干細胞樣型(MSL)和腔面雄激素受體型(LAR),并提示不同的分子亞型可能適應不同的治療策略[2]。然而,在臨床實(shí)踐中發(fā)現IM和MSL亞型分別來(lái)自浸潤淋巴細胞和腫瘤相關(guān)間充質(zhì)細胞,因此在2016年,TNBC type被簡(jiǎn)化成TNBC type-4,即基底細胞樣型1(BL1)、基底細胞樣型2(BL2)、間充質(zhì)型(M)和腔面雄激素受體型(LAR),也就是“Lehmann四分型”[3]


          2015年,Burstein基于mRNA和DNA測序,提出了Burstein分型,即基底樣免疫抑制型(BLIS)、基底樣免疫激活型(BLIA)、間充質(zhì)型(MES)和腔面雄激素受體型(LAR),避免了TNBC type的不穩定性。Burstein分型確定了每個(gè)亞型的特異性靶點(diǎn),還可能是靶向治療和預后評估的潛在靶點(diǎn)[4]


          2016年,復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院乳腺腫瘤多學(xué)科診療團隊基于mRNA-lncRNA表達譜,首次建立了中國人群的TNBC分子分型,即基底樣免疫抑制型(BLIS)、免疫調節型(IM)、間充質(zhì)型(MES)和腔面雄激素受體型(LAR),也就是“復旦四分型”[5]


          以上研究初步證實(shí)了針對TNBC進(jìn)一步分型的科學(xué)性和可行性,更多關(guān)于TNBC分型臨床應用研究正在展開(kāi)。“復旦四分型”的提出,揭開(kāi)了亞裔TNBC人群的分子生物學(xué)特征,為精準治療策略提供關(guān)鍵參考。

           

          二、復旦四分型


          1. 新分型提出


          隨著(zhù)研究發(fā)現,長(cháng)鏈非編碼RNA(lncRNA)是乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中一種重要的調控因子,其特異性表達導致乳腺癌侵襲性加強,且越來(lái)越多的證據表明與預后相關(guān)。雖然TNBC分型體系已經(jīng)有Lehmann分型和Burstein分型,但這些分型體系均未將lncRNA作為分型標志物納入其中。考慮到lncRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用,中國復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院乳腺腫瘤多學(xué)科診療團隊整合了mRNA和lncRNA表達譜,通過(guò)微陣列測序技術(shù)開(kāi)發(fā)出一種新的TNBC分型——復旦四分型,即上述的BLIS、IM、MES和LAR。BLIS亞型的特征是下調免疫應答基因,激活細胞周期和DNA修復;IM亞型具有高表達的免疫細胞信號基因和細胞因子信號基因;MES亞型富含生長(cháng)因子信號通路;LAR亞型以雄激素受體信號通路為特征[5~6](圖1)。


           

          圖1  復旦四分型及其特征

           

          2. 基因組學(xué)景觀(guān)


          復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院乳腺腫瘤多學(xué)科診療團隊利用高通量測序技術(shù),在國際上首次繪制出******規模的TNBC基因組圖譜。通過(guò)分析全外顯子組測序(WES)和拷貝數改變(CNA)數據,發(fā)現最常見(jiàn)的基因突變是TP53(74%),其次是PIK3CA(18%);最常見(jiàn)拷貝數擴增的基因是MYC(81%),其次是E2F3(55%);最常見(jiàn)拷貝數缺失的基因是CHD1(71%),其次是PTEN(58%)[7](圖2、圖3)。


           

          圖2  TNBC常見(jiàn)的基因突變類(lèi)型

           

           

          圖3  TNBC常見(jiàn)的基因拷貝數改變類(lèi)型

           

          結合TNBC分型分析:BLS亞型具有基因組高度不穩定特征,BRCA基因突變與之相關(guān),提示該亞型患者可使用鉑類(lèi)或PARP抑制劑等靶向DNA損傷類(lèi)藥物治療。BLS亞型還可根據HRD評分分為兩個(gè)亞組,HRD評分高的患者預后較好,并可能受益于靶向DNA損傷類(lèi)藥物;而HRD評分低的患者預后較差,目前僅推薦參加臨床試驗。IM亞型免疫細胞富集,常見(jiàn)PD1、PDL1、CTLA4和IDO1的表達水平升高,提示該亞型患者可能受益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑。MES亞型無(wú)明顯的基因組改變,但常見(jiàn)STAT3信號通路激活和表達,提示該亞型患者可能受益于抗腫瘤干細胞和抗血管生成抑制劑。LAR亞型富含HER2基因和PIK3CA基因突變以及CDKN2A/B拷貝數缺失,提示該亞型患者可能對HER2抑制劑、PI3K和AKT抑制劑、CDK4/6抑制劑等靶向治療敏感[7](圖4)。


           

          圖4  TNBC亞型的基因組學(xué)和潛在的治療策略

           

          3. 檢測簡(jiǎn)化


          為了讓“復旦分型”能夠方便、快捷的應用于TNBC患者的臨床診療,復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院乳腺腫瘤多學(xué)科診療團隊設計了一種基于免疫組化(IHC)的TNBC分子分型方法。通過(guò)IHC技術(shù)檢測亞型特異性標志物來(lái)代替轉錄組學(xué)和基因組學(xué)檢測技術(shù)是一種可行的方法,且在乳腺癌中已有成功的先例(乳腺癌分子分型)。最終確定AR、CD8、FOXC1和DCLK1作為T(mén)NBC亞型的特異性標志物以準確區分各個(gè)亞型,其分型流程見(jiàn)圖5[8~9]


           

          圖5  TNBC“復旦分型”的免疫組化判定流程

           

          4. 臨床研究


          基于上述研究成果,復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院乳腺腫瘤多學(xué)科診療團隊進(jìn)一步設計了FUTURE傘型試驗并開(kāi)展臨床研究。該試驗首次將TNBC亞型(IHC法)和基因組測序提示的靶向治療結合治療多線(xiàn)治療失敗的難治性轉移性TNBC患者,主要終點(diǎn)為客觀(guān)反應率(ORR)(圖6)。最終的臨床數據公布總體ORR為29.8%,相比未經(jīng)精準治療的ORR(<10%)得到了明顯的療效獲益。其中,IM亞型患者采用免疫聯(lián)合化療方案(試驗C組)使得ORR高達43.5%,雖然LAR亞型患者采用抗HER2聯(lián)合化療方案(試驗A組)也有顯著(zhù)獲益,但由于其高應答率和HER2突變低流行率使得試驗提前終止(圖7)。總體而言,臨床研究結果提示分型治療顯著(zhù)提高TNBC患者的治療有效率,并延長(cháng)了患者的生存,有力驗證了TNBC“復旦分型”的重要臨床價(jià)值[10~11]


           

          圖6  FUTURE傘型試驗模式

           

           

          圖7  FUTURE傘型試驗各亞組ORR

           

          三、小結


          TNBC患者占所有乳腺癌患者的10%~20%,與其它分子亞型(Luminal A型/Luminal B型/HER2陽(yáng)性型)的乳腺癌患者相比,其預后更差且具有更高的早期遠處復發(fā)率[7]。以往的標準化療方案已顯現出應答率較低,亟需改進(jìn)治療方案,以提高TNBC患者的療效。TNBC分型的提出及臨床探索,打破了TNBC治療手段的局限性,更是提示了基于分型精準治療的臨床價(jià)值。TNBC分型臨床研究還在持續進(jìn)展之中,“復旦分型”正在往更多多組學(xué)維度(代謝、蛋白、免疫、微生物等)拓展以挖掘更多潛在治療靶點(diǎn)[12]。同時(shí),TNBC“復旦分型”的突破使得精準分型可拓展到腔面型乳腺癌(Luminal A/B型),有望為這些患者帶來(lái)更精準的個(gè)體化治療方案,從而提高療效。

           

          參考文獻

          [1] Expert review of anticancer therapy,2010,10(2):199-207.

          [2] J Clin Invest,2011,121(7):2750-2767.

          [3] PLoS One,2016,11(6):e0157368.

          [4] Clinical Cancer Research,2015,21(7):1688-1698.

          [5] Breast Cancer Research,2016,18:1-10.

          [6] Cancer research,2016,76(8):2105-2114.

          [7] Cancer cell,2019,35(3):428-440.e5.

          [8] The oncologist,2020,25(10):e1481-e1491.

          [9] 中國抗癌協(xié)會(huì )乳腺癌診治指南與規范(2024年版)

          [10] Cell research,2021,31(2):178-186.

          [11] Cell Research,2023,33(5):389-402.

          [12] The Lancet Oncology,2024,25(2):184-197.


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