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          新聞資訊

          科研合作

          FGFR 基因變異與用藥那些事兒

          新聞來(lái)源: 發(fā)布時(shí)間:[2025-01-02]


          在最新的2025.v1版NCCN非小細胞肺癌指南中,FGFR作為轉移性NSCLC患者厄達替尼用藥檢測新興生物標志物中被提及,且針對的是FGFR基因的致病或可能致病性變異[1]。雖然推薦證據等級不能與EGFR/ALK等明星靶點(diǎn)相提并論,但是看到FGFR在躋身泛癌腫用藥靶點(diǎn)上又更近了一步。


           

          圖1.NCCN非小細胞肺癌診療指南 2025 v1截圖


          成纖維細胞生長(cháng)因子(FGF)信號通路,在許多生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用,如胚胎形成、創(chuàng )傷修復、血管生成等。FGFR(Fibroblast growth factor receptors 成纖維細胞生長(cháng)因子受體)是與FGF蛋白家族成員結合的受體,但當其出現異常激活時(shí),卻與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。而這其中,FGFR的變異扮演了重要角色。


           

          圖2. 經(jīng)典FGF/FGFR信號通路[2]


          FGFR主要包括 FGFR1-4 這幾種類(lèi)型,它們的變異類(lèi)型有基因擴增、融合、突變等。國外學(xué)者Helsten T在其研究中闡述了常見(jiàn)癌腫中FGFR的變異頻率及主要變異類(lèi)型[3],通過(guò)對4853例癌癥患者進(jìn)行NGS檢測,發(fā)現FGFR總體變異頻率約7%,其中FGFR1的變異比FGFR2-4更為普遍(圖3)。


           

          圖3.FGFR整體人群中變異頻率及各亞型變異占比


          大部分FGFR變異類(lèi)型是基因擴增,而基因點(diǎn)突變較少見(jiàn),基因重排所占比最少。FGFR變異主要分布在膀胱癌、膽管癌、乳腺癌及中樞神經(jīng)系統等腫瘤,且不同癌腫變異類(lèi)型不盡相同,比如在尿路上皮癌中,FGFR3 的激活突變較為常見(jiàn);而在膽管癌里,FGFR2 的基因融合則更為多見(jiàn)(圖4)。


           

          圖4.攜帶FGFR變異人群的癌腫及變異類(lèi)型分布情況


          該研究中納入675例非小細胞肺癌患者,鱗癌(N = 93)和腺癌(N = 408)之間FGFR變異頻率存在顯著(zhù)差異(圖5),FGFR1基因擴增更傾向發(fā)生在鱗狀細胞癌中。


          圖5. 非小細胞肺癌中FGFR變異分布


          目前實(shí)體瘤已獲批上市FGFR抑制劑如下:



          這些藥物主要分為多激酶 FGFR 抑制劑和選擇性 FGFR 抑制劑兩大類(lèi)。像厄達替尼、福巴替尼等屬于泛 FGFR 抑制劑,而佩米替尼、英菲格拉替尼則屬于 FGFR1/2/3 抑制劑。它們通過(guò)與 FGFR 的酪氨酸激酶結構域中的 ATP 結合位點(diǎn)相互作用,抑制其功能,從而阻斷異常信號傳導,達到治療腫瘤的目的。實(shí)體腫瘤患者接受已批準的FGFR抑制劑的客觀(guān)緩解率約為20-40%,而FGFR1重排骨髓瘤或淋巴瘤患者接受佩米替尼的完全緩解率為77%。


          已上市藥物的拓展研究


          · 適應癥拓展:已上市的 FGFR 抑制劑如佩米替尼、厄達替尼等,正探索用于治療更多類(lèi)型的腫瘤。如佩米替尼在膽管癌之外,研究其對其他 FGFR2 變異實(shí)體瘤的療效。

          · 聯(lián)合用藥研究:將 FGFR 抑制劑與其他抗癌藥物聯(lián)合使用,以提高治療效果。如厄達替尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療尿路上皮癌等,初步研究顯示聯(lián)合用藥可增強抗腫瘤活性。


          然而,FGFR 抑制劑的應用也面臨一些挑戰。其中,高磷酸鹽血癥是常見(jiàn)的副作用之一,此外FGFR 基因中的耐藥突變、旁路信號通路的激活、TP53 基因的改變以及上皮-間質(zhì)轉化相關(guān)的亞型轉換等,也會(huì )限制這些藥物的臨床獲益。


          前瞻性數據表明,選擇性FGFR2或FGFR3抑制劑的活性不受抑癌基因突變的影響,并且這些藥物不太可能誘導高磷酸血癥;這些更具選擇性的藥物有望形成第三代FGFR抑制劑,用于FGFR2 /3改變的癌癥患者[4]


          為了克服現有FGFR抑制劑的局限性,研究人員正在積極開(kāi)發(fā)新的藥物:


          新型小分子抑制劑:藥捷安康的Tinengotinib 在 2024年美國癌癥研究協(xié)會(huì )(AACR)上公布了針對攜帶 FGFR1-3 變異晚期泛實(shí)體瘤的最新研究成果,其對多種癌癥都顯示出療效,在中國、美國、韓國、歐洲等地開(kāi)展針對膽管癌的全球多中心注冊性 3 期臨床試驗。

          抗體偶聯(lián)藥物:百濟神州的注射用 BG-C137 是一款 FGFR2b ADC 藥物,2024 年 12 月在中國獲批臨床,此前已在美國開(kāi)啟 1a/b 期臨床研究,擬開(kāi)發(fā)用于晚期實(shí)體瘤患者。

          其他在研藥物:如 Lirafugratinib、LOXO-435 等下一代抑制劑以及 FGFR2 特異性抗體 Bemarituzumab 等,有望降低副作用風(fēng)險并克服耐藥突變。


          總之,FGFR 基因變異與腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān),雖然目前針對其變異的藥物已經(jīng)取得了一定的成效,但仍面臨諸多挑戰。相信隨著(zhù)研究的不斷深入,會(huì )有更多更有效的藥物出現,為患者帶來(lái)更好的治療效果和生活質(zhì)量。


          參考文獻:

          1. NCCN 非小細胞肺癌診療指南2025 v1

          2. Signal Transduct Target Ther. 2020 Sep 2:5(1):181.

          3. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67.

          4. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Apr;21(4):312-329.

           


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