靶向治療及免疫治療在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療中發(fā)揮了重要的作用，分子分型是NSCLC實(shí)施治療的前提。檢測的標準化可提升檢測結果的準確性，使患者更大程度上獲益。隨著(zhù)分子檢測技術(shù)的發(fā)展和腫瘤相關(guān)通路研究的深入，越來(lái)越多的與NSCLC治療相關(guān)的基因及位點(diǎn)被發(fā)現。

2025年第一版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）非小細胞肺癌指南已更新，針對肺癌的檢測標志物又有新的推薦。

本次NCCN指南在檢測推薦新增了2個(gè)靶點(diǎn)：NRG1基因融合和FGFR變異，對應的靶向藥物分別是Zenocutuzumab-zbco和Erdafitinib。同時(shí)，本次25版指南在肺癌HER2基因突變檢測外，增加了HER2 蛋白過(guò)表達檢測推薦，指導ADC藥物。

HER2 IHC檢測：

針對晚期或轉移性患者的的分子生物標志物治療推薦^[1]

本次推薦主要依據2期試驗DESTINY-Lung01中HER2過(guò)表達、不可切除或轉移性非鱗NSCLC患者的主要分析結果。HER2過(guò)表達定義為免疫組化評分3+或2+且無(wú)已知HER2突變。這些患者在標準治療后效果不佳或復發(fā)，或尚無(wú)標準治療可選擇。研究主要終點(diǎn)為經(jīng)獨立中心審查委員會(huì )確認的客觀(guān)緩解率，在隊列1（劑量為6.4 mg/kg）為26.5%（13例/49例，均為部分緩解），在隊列1A（劑量為5.4 mg/kg）為34.1%（14例/41例，2例完全緩解，12例部分緩解）。兩種劑量下，trastuzumab deruxtecan對于既往已接受大量治療的HER2過(guò)表達NSCLC患者具有一致且令人鼓舞的緩解數據，且無(wú)論患者在基線(xiàn)時(shí)是否存在穩定的中樞神經(jīng)系統轉移、無(wú)論既往是否接受過(guò)PD-1或PD-L1靶向治療、無(wú)論患者是否攜帶EGFR突變或KRAS突變或HER2擴增，整體療效均一致。

2個(gè)隊列的瀑布圖和既往情況^[2]

其他療效指標也支持trastuzumab deruxtecan的抗腫瘤活性。隊列1和隊列1A的疾病控制率分別為69.4%和78.0%，中位緩解持續時(shí)間分別為5.8個(gè)月和6.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.7個(gè)月和6.7個(gè)月，中位總生存期分別為12.4個(gè)月和11.2個(gè)月^[2]。

DESTINY-Lung01研究2個(gè)隊列的OS和PFS^[2]

雖然指南新增了HER2 IHC的檢測推薦，但是在檢測描述中表達了免疫組化檢測相關(guān)問(wèn)題，沒(méi)有特定的IHC抗體，沒(méi)有針對肺癌的治療評分標準。

NCCN指南針對HER2檢測描述^[1]

FGFR檢測：

25版指南在新型生物標志物板塊增加了FGFR變異，對應的藥物是Erdafitinib，對應的增加腳注c：“關(guān)于致癌或可能致癌的FGFR突變，請參見(jiàn)oncokb.org上的定義”。FGFR是“不限癌種”的熱門(mén)靶點(diǎn)，FGFR信號通路在細胞的增殖、分化和存活等過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用，其基因突變可能導致細胞的異常生長(cháng)和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。針對FGFR基因突變的靶向藥物厄達替尼已經(jīng)在臨床研究中顯示出對部分肺癌患者的療效，為這部分患者提供了新的治療途徑。

識別轉移性NSCLC患者新療法的新型生物標志物板塊^[1]

NCCN指南增加的緣由主要基于RAGNAR研究的結果。研究者對16種不同類(lèi)型的217名腫瘤患者使用厄達替尼治療，其中入組了14名肺鱗癌患者，9名非鱗癌的NSCLC患者。肺鱗癌患者的ORR為21%，DCR為86%。非鱗癌的NSCLC患者ORR為33%，DCR為56%^[3]。

根據腫瘤組織類(lèi)型和FGFR基因改變，獨立評估委員會(huì )（IRC）評估的與基線(xiàn)相比，目標病變的******百分比縮小^[3]

不同腫瘤類(lèi)型中的確認療效反應^[3]

NGR1融合檢測：

2024年12月4日，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準了Merus公司的Zenocutuzumab（俗稱(chēng)：澤妥珠單抗）上市，該藥物用于系統性治療那些在先前治療中失敗，但攜帶NRG1基因融合的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）和晚期胰腺導管腺癌（PDAC）成人患者。

NCCN指南將其升級為1類(lèi)推薦，無(wú)論是腺癌、大細胞癌、病理類(lèi)型不確定的非小細胞肺癌，還是鱗癌，都增加了對NRG1的檢測。NRG1融合較為罕見(jiàn)，在多種腫瘤類(lèi)型中患病率小于1%，具文獻報道在肺癌中約為0.232%^[4]。更多NRG1的詳細介紹可看《NRG1/2能否成為下一個(gè)泛癌種新靶點(diǎn)》。

指南中針對NRG1治療推薦^[1]

總結

隨著(zhù)靶向治療及免疫治療在NSCLC治療領(lǐng)域中的臨床實(shí)踐經(jīng)驗及臨床研究數據的積累，將有越來(lái)越多的靶向治療藥物及免疫治療藥物應用于臨床中。同時(shí)，隨著(zhù)分子病理檢測技術(shù)的不斷進(jìn)步，將會(huì )有越來(lái)越多的治療相關(guān)靶基因及位點(diǎn)被發(fā)現。檢測技術(shù)水平的提高、高通量檢測平臺的普及、檢測試劑盒的不斷獲批等將推動(dòng)分子病理檢測在NSCLC中的廣泛應用。

肺癌NCCN指南新增的基因檢測標志物為肺癌的診療帶來(lái)了新的機遇和挑戰。我們相信，在指南的引領(lǐng)下，通過(guò)多學(xué)科的協(xié)作和不斷的研究創(chuàng )新，肺癌的精準醫療將不斷取得新的突破，為廣大肺癌患者帶來(lái)更多的生存希望和更好的生活質(zhì)量。

參考文獻：

[1] NCCN非小細胞肺癌指南 2025.V1

[2] Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):439-454.

[3] Lancet Oncol. 2023 Aug;24(8):925-935.

[4] 2023 ASCO Poster：3132