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          科研合作

          子宮內膜癌的免疫治療時(shí)代

          新聞來(lái)源: 發(fā)布時(shí)間:[2024-07-16]


          摘要


          子宮內膜癌是三大婦科惡性腫瘤之一,我國2022年子宮內膜癌的新發(fā)病例數約達7.77 萬(wàn)例,其中約 1.35 萬(wàn)例死亡。盡管多數早期子宮內膜癌患者預后良好,但仍有部分患者初診時(shí)已是晚期。近年來(lái),免疫治療在子宮內膜癌領(lǐng)域取得了一定突破,化療聯(lián)合免疫治療已被證實(shí)可改善晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者的生存預后。


          不久前,FDA批準度伐利尤單抗(Imfinzi,英飛凡)用于與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用后再進(jìn)行Imfinzi單藥治療錯配修復缺陷(dMMR)的成人原發(fā)晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者。此后不久,FDA批準帕博利珠單抗(Keytruda,可瑞達)用于與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用后再進(jìn)行Keytruda單藥治療成人原發(fā)晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者。FDA在短短時(shí)間里批準了兩個(gè)子宮內膜癌一線(xiàn)治療的免疫療法,且在不到一年的時(shí)間里批準了三個(gè)子宮內膜癌一線(xiàn)免疫療法,標志著(zhù)子宮內膜癌的治療全面進(jìn)入了免疫治療時(shí)代。


          早期的免疫療法


          免疫療法在子宮內膜癌中的應用最早可以追溯到2017年5月23日,FDA加速批準了Keytruda用于治療后進(jìn)展的、不可切除或轉移性MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤患者。這是首個(gè)獲FDA批準的PD-1藥物,也是首個(gè)泛癌種療法。該適應癥的獲批基于KEYNOTE-158(NCT02628067)等多項研究。KENOTE-158的生物標志物研究分析了TMB-H患者的療效,以TMB≥10個(gè)突變/Mb作為閾值。TMB-H組患者的ORR為29%,非TMB-H組的ORR為6%。內膜癌亞組分析中,TMB-H組ORR為47%(7/15),非TMB-H組為6%(4/67)。2020年6月16日,FDA批準了Keytruda單藥用于治療后進(jìn)展的、不可切除或轉移性TMB-H實(shí)體腫瘤患者。之后,基于KEYNOTE-775研究(NCT03517449),2021年7月22日,FDA批準了Keytruda聯(lián)合侖伐替尼用于系統治療后進(jìn)展的MSS/pMMR子宮內膜癌患者。KEYNOTE-158研究的隊列D/K納入了90例MSI-H/dMMR的不可切除或轉移性子宮內膜癌患者,ORR為46%,mDOR未達到(2.9,55.7+),mPFS為13.1個(gè)月,mOS未達到(27.2,NR)。據此,2022年3月21日,FDA批準了Keytruda單藥用于系統治療后進(jìn)展的MSI-H/dMMR子宮內膜癌患者。


          治療子宮內膜癌的另一款PD-1單抗是Dostarlimab(Jemperli),2021年4月22日,FDA加速批準Jemperli用于含鉑化療后進(jìn)展的dMMR子宮內膜癌成年患者,這一獲批基于多中心、開(kāi)放標簽的 1 期劑量遞增和隊列擴展研究Garnet(NCT02715284)。MSI-H/dMMR隊列的ORR為45.4%,MSS/pMMR隊列的ORR僅為14.1%。同年8月17日,FDA加速批準其擴展適應癥,用于治療后進(jìn)展的dMMR實(shí)體瘤成年患者。


          除了以上FDA批準的適應證,NCCN指南推薦了納武利尤單抗(歐狄沃,Opdivo)和Avelumab(Bavencio)用于MSI-H/dMMR子宮內膜癌患者。國內先后批準了恩沃利單抗(恩維達)、替雷利珠單抗(百澤安)、斯魯利單抗(漢斯狀)、普特利單抗(普佑恒)用于既往治療失敗的不可切除或轉移性MSI-H/dMMR實(shí)體腫瘤患者。這些藥物的臨床研究中也納入了一定數量的子宮內膜癌患者。


          子宮內膜癌的一線(xiàn)免疫療法


          2023年7月31日,FDA批準Jemperli用于與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用后再進(jìn)行Jemperli單藥治療MSI-H/dMMR成人原發(fā)晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者,這是FDA批準的首個(gè)子宮內膜癌一線(xiàn)免疫療法。其獲批基于III期RUBY研究(NCT03981796),針對III/IV期dMMR/MSI-H患者,Jemperli組的mPFS為30.3個(gè)月,安慰劑組的mPFS為7.7個(gè)月,HR為0.29(p<0.0001)。隨訪(fǎng)24個(gè)月時(shí),dMMR/MSI-H患者Jemperli組的OS率為83.3%,安慰劑組的OS率為58.7%,HR為0.3。由于Jemperli聯(lián)合化療在全人群中均顯著(zhù)延長(cháng)了PFS(HR=0.64,p<0.01),OS也有所延長(cháng)(HR=0.64,P=0.021,但大于預設的P=0.00177),NCCN指南推薦本療法時(shí)并未限制必須為MSI-H/dMMR患者。

           

           

          MSI-H/dMMR患者的PFS和OS


          Imfinzi是首個(gè)獲批子宮內膜癌適應癥的PD-L1單抗,其獲批基于III期DUO-E(NCT04269200)研究。研究納入了初診III/IV期和復發(fā)患者,設置了化療,Imfinzi+化療后Imfinzi單藥維持治療,以及Imfinzi+化療后Imfinzi+奧拉帕利(Lynparza,利普卓)維持治療三個(gè)組。在ITT人群中,與對照組相比,Imfinzi組的PFS獲益具有統計學(xué)意義(HR=0.71,p=0.003)。在dMMR人群中,Imfinzi組的PFS獲益更明顯(HR=0.42),ORR為71.4%,mDOR未達到(2.4+,26.9+);對照組ORR為40.5%,mDOR為10.5個(gè)月。值得一提的是,本次Imfinzi+Lynparza維持治療適應癥未獲批,可能是由于在dMMR人群中,與Imfinzi+化療相比,再加用Lynparza并不能明顯改善PFS(HR 0.42 vs 0.41)。但在ITT人群、pMMR人群和PD-L1陽(yáng)性人群中,加用Lynparza可以觀(guān)察到HR的降低。


           

          dMMR患者的PFS


          Keytruda的新適應癥早在獲批之前,就已被NCCN子宮腫瘤診療指南2023 v2版推薦,其獲批基于III期KEYNOTE-868/NRG-GY018(NCT03914612)研究。研究納入初診III/IV期或復發(fā)性子宮內膜癌患者,未納入癌肉瘤患者,因此NCCN指南的推薦排除了癌肉瘤患者。Keytruda聯(lián)合化療證明在dMMR和pMMR人群中均有獲益。dMMR人群中,Keytruda組對比安慰劑組,PFS的獲益具有統計學(xué)意義(HR=0.3,p<0.0001);pMMR人群的獲益也具有統計學(xué)意義(HR=0.6,p<0.0001)。因此,FDA批準的適應癥并未要求伴隨診斷,但可以看出,dMMR人群獲益更加明顯。

           

          dMMR和pMMR人群的PFS

          免疫治療標志物


          子宮內膜癌患者中有很大一部分適合免疫療法,與其分子機制有關(guān)。一項研究納入了32種腫瘤亞型的12,019個(gè)腫瘤樣本,子宮內膜癌的dMMR頻率高居榜首。TCGA研究中發(fā)現29%的子宮內膜癌為MSI-H高突變型,此外還有7%的POLE超突變型患者。POLE基因也是常見(jiàn)的免疫治療正向因子,2024版NCCN結腸癌/直腸癌診療指南已將POLE/POLD1突變作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效標志物。POLE突變和MSI-H帶來(lái)TMB的急劇上升(POLE超突變型為>100個(gè)突變/Mb,MSI-H高突變型為10~100個(gè)突變/Mb),而且有更顯著(zhù)的腫瘤新生抗原和TILs水平。


          但也并非所有MSI-H的患者免疫治療療效都非常理想。近70%的MSI-H/dMMR子宮內膜癌患者是由MLH1基因啟動(dòng)子區高度甲基化所致。MLH1甲基化的子宮內膜癌患者與高齡、肥胖、晚期疾病顯著(zhù)相關(guān)。與MMR突變的腫瘤相比,MLH1甲基化腫瘤的TMB和TILs水平較低(P<0.01)。此外,MLH1甲基化腫瘤常見(jiàn)JAK1體系突變,而JAK1是常見(jiàn)的免疫治療負向因子。MLH1甲基化腫瘤免疫治療療效不佳也已通過(guò)II期研究(NCT02899793)證實(shí)。復發(fā)性MSI-H/dMMR的子宮內膜癌患者使用Keytruda單藥治療,Lynch-Like患者的ORR為100%,甲基化患者僅有44%(p=0.024)。3年的PFS為100%比30%(p=0.017),OS為100%比43%(p=0.043)。


           

          MLH1甲基化腫瘤的TMB和TILs水平較低,常見(jiàn)JAK1突變

          總結

          子宮內膜癌的免疫療法總結見(jiàn)下表:

           

          飛朔生物的子宮內膜癌分子分型單組織樣本即可檢測MSI,已經(jīng)權威機構認證;亦可提供MLH1基因甲基化檢測,全面提示子宮內膜癌患者免疫治療療效。飛朔致力于為腫瘤個(gè)體化精準醫學(xué)檢測提供最具創(chuàng )新性的產(chǎn)品和服務(wù),并持續更新現有產(chǎn)品。

           

          參考文獻

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