摘要

子宮內(nèi)膜癌是三大婦科惡性腫瘤之一，我國2022年子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例數(shù)約達7.77 萬例，其中約 1.35 萬例死亡。盡管多數(shù)早期子宮內(nèi)膜癌患者預后良好，但仍有部分患者初診時已是晚期。近年來，免疫治療在子宮內(nèi)膜癌領(lǐng)域取得了一定突破，化療聯(lián)合免疫治療已被證實可改善晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的生存預后。

不久前，F(xiàn)DA批準度伐利尤單抗（Imfinzi，英飛凡）用于與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用后再進行Imfinzi單藥治療錯配修復缺陷（dMMR）的成人原發(fā)晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者。此后不久，F(xiàn)DA批準帕博利珠單抗（Keytruda，可瑞達）用于與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用后再進行Keytruda單藥治療成人原發(fā)晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者。FDA在短短時間里批準了兩個子宮內(nèi)膜癌一線治療的免疫療法，且在不到一年的時間里批準了三個子宮內(nèi)膜癌一線免疫療法，標志著子宮內(nèi)膜癌的治療全面進入了免疫治療時代。

早期的免疫療法

免疫療法在子宮內(nèi)膜癌中的應用最早可以追溯到2017年5月23日，F(xiàn)DA加速批準了Keytruda用于治療后進展的、不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者。這是首個獲FDA批準的PD-1藥物，也是首個泛癌種療法。該適應癥的獲批基于KEYNOTE-158（NCT02628067）等多項研究。KENOTE-158的生物標志物研究分析了TMB-H患者的療效，以TMB≥10個突變/Mb作為閾值。TMB-H組患者的ORR為29%，非TMB-H組的ORR為6%。內(nèi)膜癌亞組分析中，TMB-H組ORR為47%（7/15），非TMB-H組為6%（4/67）。2020年6月16日，F(xiàn)DA批準了Keytruda單藥用于治療后進展的、不可切除或轉(zhuǎn)移性TMB-H實體腫瘤患者。之后，基于KEYNOTE-775研究（NCT03517449），2021年7月22日，F(xiàn)DA批準了Keytruda聯(lián)合侖伐替尼用于系統(tǒng)治療后進展的MSS/pMMR子宮內(nèi)膜癌患者。KEYNOTE-158研究的隊列D/K納入了90例MSI-H/dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者，ORR為46%，mDOR未達到（2.9，55.7+），mPFS為13.1個月，mOS未達到（27.2，NR）。據(jù)此，2022年3月21日，F(xiàn)DA批準了Keytruda單藥用于系統(tǒng)治療后進展的MSI-H/dMMR子宮內(nèi)膜癌患者。

治療子宮內(nèi)膜癌的另一款PD-1單抗是Dostarlimab（Jemperli），2021年4月22日，F(xiàn)DA加速批準Jemperli用于含鉑化療后進展的dMMR子宮內(nèi)膜癌成年患者，這一獲批基于多中心、開放標簽的 1 期劑量遞增和隊列擴展研究Garnet（NCT02715284）。MSI-H/dMMR隊列的ORR為45.4%，MSS/pMMR隊列的ORR僅為14.1%。同年8月17日，F(xiàn)DA加速批準其擴展適應癥，用于治療后進展的dMMR實體瘤成年患者。

除了以上FDA批準的適應證，NCCN指南推薦了納武利尤單抗（歐狄沃，Opdivo）和Avelumab（Bavencio）用于MSI-H/dMMR子宮內(nèi)膜癌患者。國內(nèi)先后批準了恩沃利單抗（恩維達）、替雷利珠單抗（百澤安）、斯魯利單抗（漢斯狀）、普特利單抗（普佑恒）用于既往治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR實體腫瘤患者。這些藥物的臨床研究中也納入了一定數(shù)量的子宮內(nèi)膜癌患者。

子宮內(nèi)膜癌的一線免疫療法

2023年7月31日，F(xiàn)DA批準Jemperli用于與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用后再進行Jemperli單藥治療MSI-H/dMMR成人原發(fā)晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，這是FDA批準的首個子宮內(nèi)膜癌一線免疫療法。其獲批基于III期RUBY研究（NCT03981796），針對III/IV期dMMR/MSI-H患者，Jemperli組的mPFS為30.3個月，安慰劑組的mPFS為7.7個月，HR為0.29（p＜0.0001）。隨訪24個月時，dMMR/MSI-H患者Jemperli組的OS率為83.3%，安慰劑組的OS率為58.7%，HR為0.3。由于Jemperli聯(lián)合化療在全人群中均顯著延長了PFS（HR=0.64，p＜0.01），OS也有所延長（HR=0.64，P=0.021，但大于預設(shè)的P=0.00177），NCCN指南推薦本療法時并未限制必須為MSI-H/dMMR患者。

MSI-H/dMMR患者的PFS和OS

Imfinzi是首個獲批子宮內(nèi)膜癌適應癥的PD-L1單抗，其獲批基于III期DUO-E（NCT04269200）研究。研究納入了初診III/IV期和復發(fā)患者，設(shè)置了化療，Imfinzi+化療后Imfinzi單藥維持治療，以及Imfinzi+化療后Imfinzi+奧拉帕利（Lynparza，利普卓）維持治療三個組。在ITT人群中，與對照組相比，Imfinzi組的PFS獲益具有統(tǒng)計學意義（HR=0.71，p=0.003）。在dMMR人群中，Imfinzi組的PFS獲益更明顯（HR=0.42），ORR為71.4%，mDOR未達到（2.4+，26.9+）；對照組ORR為40.5%，mDOR為10.5個月。值得一提的是，本次Imfinzi+Lynparza維持治療適應癥未獲批，可能是由于在dMMR人群中，與Imfinzi+化療相比，再加用Lynparza并不能明顯改善PFS（HR 0.42 vs 0.41）。但在ITT人群、pMMR人群和PD-L1陽性人群中，加用Lynparza可以觀察到HR的降低。

dMMR患者的PFS

Keytruda的新適應癥早在獲批之前，就已被NCCN子宮腫瘤診療指南2023 v2版推薦，其獲批基于III期KEYNOTE-868/NRG-GY018（NCT03914612）研究。研究納入初診III/IV期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，未納入癌肉瘤患者，因此NCCN指南的推薦排除了癌肉瘤患者。Keytruda聯(lián)合化療證明在dMMR和pMMR人群中均有獲益。dMMR人群中，Keytruda組對比安慰劑組，PFS的獲益具有統(tǒng)計學意義（HR=0.3，p＜0.0001）；pMMR人群的獲益也具有統(tǒng)計學意義（HR=0.6，p＜0.0001）。因此，F(xiàn)DA批準的適應癥并未要求伴隨診斷，但可以看出，dMMR人群獲益更加明顯。

dMMR和pMMR人群的PFS

免疫治療標志物

子宮內(nèi)膜癌患者中有很大一部分適合免疫療法，與其分子機制有關(guān)。一項研究納入了32種腫瘤亞型的12,019個腫瘤樣本，子宮內(nèi)膜癌的dMMR頻率高居榜首。TCGA研究中發(fā)現(xiàn)29%的子宮內(nèi)膜癌為MSI-H高突變型，此外還有7%的POLE超突變型患者。POLE基因也是常見的免疫治療正向因子，2024版NCCN結(jié)腸癌/直腸癌診療指南已將POLE/POLD1突變作為免疫檢查點抑制劑的療效標志物。POLE突變和MSI-H帶來TMB的急劇上升（POLE超突變型為＞100個突變/Mb，MSI-H高突變型為10~100個突變/Mb），而且有更顯著的腫瘤新生抗原和TILs水平。

但也并非所有MSI-H的患者免疫治療療效都非常理想。近70%的MSI-H/dMMR子宮內(nèi)膜癌患者是由MLH1基因啟動子區(qū)高度甲基化所致。MLH1甲基化的子宮內(nèi)膜癌患者與高齡、肥胖、晚期疾病顯著相關(guān)。與MMR突變的腫瘤相比，MLH1甲基化腫瘤的TMB和TILs水平較低（P＜0.01）。此外，MLH1甲基化腫瘤常見JAK1體系突變，而JAK1是常見的免疫治療負向因子。MLH1甲基化腫瘤免疫治療療效不佳也已通過II期研究（NCT02899793）證實。復發(fā)性MSI-H/dMMR的子宮內(nèi)膜癌患者使用Keytruda單藥治療，Lynch-Like患者的ORR為100%，甲基化患者僅有44%（p=0.024）。3年的PFS為100%比30%（p=0.017），OS為100%比43%（p=0.043）。

MLH1甲基化腫瘤的TMB和TILs水平較低，常見JAK1突變

總結(jié)

子宮內(nèi)膜癌的免疫療法總結(jié)見下表：

飛朔生物的子宮內(nèi)膜癌分子分型單組織樣本即可檢測MSI，已經(jīng)權(quán)威機構(gòu)認證；亦可提供MLH1基因甲基化檢測，全面提示子宮內(nèi)膜癌患者免疫治療療效。飛朔致力于為腫瘤個體化精準醫(yī)學檢測提供最具創(chuàng)新性的產(chǎn)品和服務，并持續(xù)更新現(xiàn)有產(chǎn)品。

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