近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率在包括我國在內的全球多個國家和地區(qū)呈現(xiàn)持續(xù)快速上漲態(tài)勢。2022年全球新發(fā)病例高達近80萬，中國患者約占一半（圖1），女性和男性患者的比例約3:1^[1]。

圖1  2022年中國癌癥新發(fā)病例數(shù)前十的癌癥

甲狀腺癌是最常見的惡性內分泌腫瘤，根據腫瘤起源及分化差異，可分為分化型甲狀腺癌（DTC）、髓樣甲狀腺癌（MTC）、低分化甲狀腺癌（PDTC）和未分化甲狀腺癌（ATC），其中DTC又分為乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（FTC）（圖2）^[2]。FTC僅次于PTC，約占DTC的10%~15%^[2]。由于FTC的形態(tài)、結構與生物學行為差異, 易導致與濾泡細胞來源的腫瘤（濾泡狀腺瘤（FA）、濾泡亞型乳頭狀甲狀腺癌（FVPTC））的鑒別出現(xiàn)困難。隨著甲狀腺癌分子機制的不斷研究，分子檢測為輔助診斷提供了新的思路，如FTC常見RAS基因突變（詳見“甲狀腺癌與RAS基因之間的那些事”）。這一期為大家分享FTC中另一個常見變異基因——PAX8-PPARγ重排。

 圖2 甲狀腺癌分型及預后

PAX8-PPARγ重排，顧名思義，就是PAX8基因和PPARγ基因兩者合二為一形成一個新的基因，從而使得原來兩個基因的功能發(fā)生異常。接下來先分別了解PAX8基因和PPARγ基因。

PAX8基因位于染色體2q12~q14，是PAX家族的重要成員之一。PAX8基因包含12個外顯子，其中，3、4號及部分5號外顯子共同編碼PAX8基因的DNA結合結構域；而8~10號外顯子的選擇性剪接可能導致產生五種不同的亞型（分別命名為PAX-8A~PAX-8E）（圖3）^[3]。研究表明，PAX8基因是甲狀腺發(fā)育過程中的重要轉錄因子，驅動甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺過氧化物酶（TPO）和碘化鈉同向轉運體（NIS/SLC5A5）等基因特異性表達，從而共同調節(jié)甲狀腺細胞的分化和生長（圖4）^[4]。

圖3 PAX8基因結構

圖4 PAX8基因信號調控

過氧化物酶增殖物激活受體γ基因（PPARγ）位于染色體3p25，是核受體家族成員之一^[5]。PPARγ基因包含9個外顯子，其中，1號及部分2號外顯子共同編碼氨基末端調節(jié)AB結構域；3號及部分2號外顯子共同編碼DNA結合結構域；5、6號及部分4號外顯子共同編碼配體結合結構域（圖5）^[6]。由于PPARγ基因具有兩個啟動子，因此可以表達兩種不同的蛋白亞型，PPARγ1和PPARγ2，這兩種亞型都具有調節(jié)脂肪細胞分化、脂肪及碳水化合物的代謝、細胞增殖與分化等功能^[5]。但兩者的表達模式并不相同，PPARγ1廣泛表達，而PPARγ2在脂肪細胞中特異性表達^[6]。

圖5 PPARγ基因結構

因此，PAX8-PPARγ重排是由PAX8基因編碼區(qū)2q13與PPARγ基因編碼區(qū)3q25之間易位產生，從而表達一種包含PAX8前9個外顯子及全長PPARγ在內的融合蛋白，即PPFP（圖6）^[6]。該融合蛋白包含PAX-8A部分DNA結合域和部分激活域，以及PPARγ的DNA結合域和配體結合域，具有促進細胞增殖，抑制細胞的正常分化，而且會使甲狀腺特異性基因的表達受到抑制，從而導致FTC的發(fā)生發(fā)展^[7]。研究表明，PAX8-PPARγ基因重排在FTC的發(fā)生頻率為30-35%，且多發(fā)生在較年輕的病人中^[8]。雖然在濾泡腺瘤（FA）和濾泡亞型乳頭狀甲狀腺癌（FVPTC）也可能存在PAX8-PPARγ基因重排，但發(fā)生頻率極低，F(xiàn)A低于10%，F(xiàn)VPTC低于5%^[8]。多數(shù)FTC惡性程度較低、生長及遠處轉移較緩慢，但伴有PAX8-PPARγ基因重排的FTC表現(xiàn)出更高的侵襲性，預后不佳。Nikiforova等的研究支持這一現(xiàn)象，研究發(fā)現(xiàn)伴有PAX8-PPARγ基因重排的FTC中Galectin-3陽性表達率為75%, 而間皮抗原HBME-1陰性表達率為59%, 具有明顯的侵襲現(xiàn)象, 因此PPFP陽性的FTC惡性程度要高于PPFP陰性者^[9]。

圖6 PAX8-PPARγ基因重排結構

01.甲狀腺結節(jié)良惡性診斷

甲狀腺結節(jié)在人群中常見，目前甄別結節(jié)良惡性的方法是超聲引導下的細針穿刺（US-FNA），但FTC不能通過US-FNA細胞學分析來識別，因為FTC的診斷需要侵襲的證據^[6]。這也是導致甲狀腺US-FNA產生30%左右的不確定細胞學結果的一個主要原因，對結節(jié)的良惡性判斷帶來一定的困難和挑戰(zhàn)。隨著技術的進步，分子檢測為結節(jié)良惡性診斷提供了新的思路，從基因層面評估結節(jié)的良惡性，可以避免診斷性手術來排除惡性腫瘤、避免過度治療而導致的并發(fā)癥等等。從以往的研究可知，PAX8-PPARγ基因重排與FTC的發(fā)生發(fā)展密切相關，發(fā)生的頻率僅次于RAS基因突變，且在FA和FVPTC中發(fā)生頻率極低^[8]。與FTC中RAS基因突變類似，雖然PAX8-PPARγ基因重排不能100%預測癌癥，但肯定能高度提示FTC，輔助濾泡性病變/可疑濾泡性腫瘤的結節(jié)類型診斷。

02.治療靶點

鑒于較多觀點認為PPFP最先作用于PPARγ的轉錄途徑, 而野生株PPARγ可能是抑癌基因。PPFP通過下調PPARγ的表達而導致上皮細胞的過度增生, 提示通過高選擇性靶向治療干預PPARγ的轉錄途徑可能成為基因治療PPFP陽性的FTC的一種途徑^[5]。Copland等應用 PPARγ激動劑（RS5444）干預PPARγ的轉錄途徑, 從而達到抑癌作用，PPARγ激動劑分子靶向治療FTC具有一定希望^[10]。

03.小結

PAX8-PPARγ基因重排主要在FTC中發(fā)現(xiàn)，越來越多的證據表明，PAX8-PPARγ基因重排檢測在FTC診斷中具有明顯價值。專家共識也指出：對于Bethesda Ⅲ型、 Ⅳ型的甲狀腺結節(jié)患者，推薦進行基因檢測（如BRAF突變、RAS突變、RET/PTC重排等），可協(xié)助甲狀腺結節(jié)良惡性診斷^[11]。

04.飛朔生物甲狀腺癌基因檢測

飛朔生物甲狀腺癌基因突變檢測，有利于科學精準評估個體患甲狀腺癌的風險，制定個性化管理方案。

參考文獻

[1]Journal of the National Cancer Center,2024:47-53.

[2]甲狀腺癌診療指南（2022年版）

[3]國外醫(yī)學(兒科學分冊),2000,(03):118-120.

[4]Endocrinology, 2006, 147(1):367- 376.

[5]腫瘤學雜志,2008,(09):763-766.

[6]Nature reviews.Endocrinology, 2014, 10(10):616-623.

[7]Science (New York, NY), 2000, 289(5483):1357-1360.

[8]Critical Reviews in OncologyHematology,2014,90(3):233-252.

[9]J Clin Endocrinol Metab,2003, 88(5):2318-2326.

[10]Oncogene, 2006,25(16):2304- 2317.

[11]甲狀腺癌基因檢測與臨床應用廣東專家共識（2020版）

聲明：本文僅用于分享，如涉及版權等問題，請盡快聯(lián)系我們，我們第一時間更正，謝謝！