近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）在多種腫瘤的免疫治療中取得了突破性的進展，為患者帶來了更多生存獲益。然而并不是所有患者都能從免疫治療中獲益，臨床通常需要通過特定的生物標志物去篩選適宜人群和預(yù)測免疫治療療效。

一、腫瘤微環(huán)境（TME）

1.1 TME的意義

腫瘤微環(huán)境（Tumor micro-environment，TME）是指圍繞在腫瘤細胞周圍的細胞和理化成分，包括適應(yīng)性免疫細胞、髓系免疫細胞、先天免疫和適應(yīng)性免疫交界免疫細胞、腫瘤間質(zhì)細胞和基質(zhì)成分和血管細胞。

腫瘤微環(huán)境包括細胞和非細胞成分，如CD8⁺T、CD4⁺T、Tregs、B細胞等適應(yīng)性免疫細胞，巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、髓系來源骨髓抑制細胞（MDSC）、血小板等髓系免疫細胞，NK、iNKT、γδT、先天淋巴樣細胞（ILCs）等先天免疫和適應(yīng)性免疫交界免疫細胞，CAF、脂肪細胞、細胞外基質(zhì)（ECM）、神經(jīng)元和神經(jīng)纖維等腫瘤間質(zhì)細胞和基質(zhì)成分，血管內(nèi)皮細胞（ECs）、淋巴管內(nèi)皮細胞（LECs）、壁細胞等血管細胞，大部分免疫細胞具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用^[1-2]。

免疫微環(huán)境是腫瘤的十大特征之一，其多樣性和復(fù)雜性對免疫治療均具有影響。目前，發(fā)現(xiàn)多種免疫治療標記物與腫瘤微環(huán)境相關(guān)。

多種細胞內(nèi)源性和全身性因素影響患者和TME

1.2 PD-L1

程序性死亡配體1 (Programmed death ligand 1 PD-L1)，由PDCDL1基因編碼，發(fā)現(xiàn)于人類9號染色體p24.1.2位置，PD-L1被認為是B7蛋白家族的第三個成員，與B7.1和B7.2蛋白具有15%-20%的同源性。

PD-L1不僅是第一個被提出用于預(yù)測免疫治療反應(yīng)的蛋白生物標志物，也是目前為止應(yīng)用最廣泛的預(yù)測因子。PD-L1表達陽性的腫瘤患者免疫治療總體療效比PD-L1沒有表達的患者要好。但是，由于腫瘤內(nèi)PD-L1具有異質(zhì)性和表達不穩(wěn)定性，仍有部分PD-L1陰性的患者可以從PD-1/PD-L1抗體治療中獲益，因此PD-L1作為ICIs療效預(yù)測生物標志物應(yīng)用相對有限。

1.3 腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）

TILs是近年來腫瘤免疫研究中較活躍的抗腫瘤效應(yīng)細胞之一，通常以CD8⁺T細胞為主。有研究表明，部分PD-1治療無應(yīng)答的患者的腫瘤微環(huán)境中缺乏T細胞浸潤。包括非小細胞肺癌在內(nèi)的多種癌癥都已證明具有高水平TILs的患者有更高的生存期^[3]。

1.4 HLA

人類白細胞抗原（HLA）又被稱為人類的MHC，是控制細胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖基因群。HLA位于人類6號染色體短臂6p21.3上長度約3.6 Mb的區(qū)域內(nèi)，具有高度的遺傳多態(tài)性。HLA復(fù)合體是迄今為止所知人類多態(tài)性最豐富的遺傳系統(tǒng)。HLA廣泛應(yīng)用于免疫相關(guān)疾病的研究、器官和骨髓移植、疫苗和藥物靶向人群篩選、腫瘤免疫研究等。HLA多樣性的缺失會導(dǎo)致免疫治療應(yīng)答率下降。HLA-B44是HLA的一種超亞型，能夠交叉呈遞其他亞型HLA呈遞的新抗原，這增加了HLA的多樣性。研究顯示，HLA-B44陽性且突變水平高的患者生存率更高^[4]。

二、腫瘤基因組特征

2.1 TMB

腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）一般指特定基因組區(qū)域內(nèi)每兆堿基對（Mb）體細胞非同義突變的個數(shù)，可以間接反映腫瘤產(chǎn)生新抗原的能力和程度，已被證實可預(yù)測多種腫瘤的免疫治療療效，理論上突變數(shù)量越多，越易激發(fā)機體免疫。

TMB檢測可在多種腫瘤中進行，從而篩選更有可能從免疫治療中獲益的患者，但也存在諸多不足之處，如TMB檢測平臺不統(tǒng)一，且TMB并非完全與免疫檢查點抑制劑應(yīng)答率相關(guān)，因此TMB的應(yīng)用仍需繼續(xù)研究探索。

腫瘤免疫治療中TMB的作用示意圖^[5]

2.2 MSI-H/dMMR

MSI即微衛(wèi)星不穩(wěn)定是指由于在DNA復(fù)制時插入或缺失突變引起的短、重復(fù)DNA序列長度改變的現(xiàn)象，常由錯配修復(fù)(MMR)功能缺陷引起。MMR指基因錯配修復(fù)功能，是重要的DNA修復(fù)機制，是識別及修復(fù)在DNA復(fù)制或重組過程中，可能產(chǎn)生的堿基的錯誤插入、缺失和錯配以及修復(fù)某些形式的DNA損傷的系統(tǒng)。人類錯配修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄翻譯后表達相應(yīng)的錯配修復(fù)蛋白，MMR蛋白表達缺失可造成細胞的錯配修復(fù)功能缺陷，造成DNA復(fù)制過程中的堿基錯配不能及時修復(fù)并逐漸累積，導(dǎo)致MSI發(fā)生。MSI分為高度不穩(wěn)定（MSI-H）、低度不穩(wěn)定（MSI-L）和穩(wěn)定（MS-S）；MMR分為錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）和錯配修復(fù)功能完整（pMMR）。MSI-H/dMMR的實體瘤通常具有免疫原性并具有廣泛的T細胞浸潤，從而對免疫檢查點抑制劑治療有較好的臨床反應(yīng)。

2.3特定基因突變

一些有明確驅(qū)動基因陽性的腫瘤，可能對免疫治療效果不佳，如EGFR突變患者用免疫治療可能會引起超進展。免疫治療的療效可能與某些基因突變存在正負作用：如KRAS突變目前被認為是免疫治療正向調(diào)節(jié)基因，TP53預(yù)示免疫治療整體效果較好。此外，還應(yīng)進一步探索突變機制，POLE基因突變可能因為位點不同導(dǎo)致療效差異。PTEN突變促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移，可能與ICIs治療較差的預(yù)后相關(guān)。研究表明，PTEN的亞型PTENα通過對抗CD8⁺T細胞介導(dǎo)的細胞毒性導(dǎo)致T細胞功能障礙，促進腫瘤細胞免疫逃逸。

總結(jié)

免疫治療作為腫瘤的新治療手段，改變了很多腫瘤的治療模式，近年來，隨著不斷開展的臨床研究，免疫治療的新適應(yīng)癥不斷獲批，因此，探索更為精準的免疫治療標記物、探索更為有效的治療模式亦是后續(xù)研究的重點。

與免疫治療明顯相關(guān)的生物標記物包括PD-L1表達水平、TMB、MSI/MMR、TILs等，其中目前免疫治療最為確定的3個標志物——TMB，MSI/MMR和PD-L1表達。2019年ESMO指南通過對PD-L1/MSI/TMB進行薈萃分析（n=4186）發(fā)現(xiàn)在所有瘤種中，僅2.9%的患者會同時出現(xiàn)TMB-H、MSI-H和PD-L1陽性，可見，PD-L1/MSI/TMB三者一致性并不高^[6]。

總體來說，PD-L1、MSI-H/dMMR、TMB-H作為3個獨立的標志物，均可有效預(yù)測免疫治療療效。目前，針對這三個生物標志物在實體瘤中也均有獲批的藥物，PD-L1陰性的腫瘤患者也并非絕對與免疫治療無緣，聯(lián)合篩查或許能更精準地篩選獲益人群。

參考文獻：

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